登上《细胞》(Cell)!浙工大团队揭示帕金森症的关键致病机理

来源:文 绿色制药协同创新中心 党委宣传部 图 卢纯福 姜旭涛 汤斯维 朱昱宁发布时间:2022-06-24
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随着人类总体寿命的延长,神经退行性疾病对人类健康的威胁日益加剧。帕金森症(Parkinson’s Disease,PD)作为最常见的一种神经退行性疾病,它的致病机理一直不甚明确,相关风险基因如何诱发帕金森症已成为当前科学界和医学界的研究热点。

近日,我校长三角绿色制药协同创新中心溶酶体新药研发团队与美国密歇根大学徐浩新教授团队合作,找到了溶酶体维持其酸性环境的关键通道蛋白并揭示了其与帕金森症的潜在关联。研究发现,作为帕金森症风险基因的TMEM175是定位于溶酶体的氢离子激活的氢离子通道,其突变是可能诱发帕金森症的关键因素之一。

相关研究成果以“Parkinson’s Disease-Risk Protein TMEM175 Is a Proton-Activated Proton Channel in Lysosomes”为题,于6月23日发表在《Cell》期刊上,这是我校科研成果首次登上《Cell》。我校溶酶体新药研发团队博士后胡美钦博士为论文第一作者和共同通讯作者、李平博士为论文共同一作、冯兴华博士为论文主要作者,与我校合作多年的美国密歇根大学徐浩新教授为通讯作者。


溶酶体内氢离子过剩危害巨大

我校团队发现氢离子的“泄洪闸”

溶酶体作为细胞中重要的酸性细胞器,是细胞内的“垃圾处理站”。它特殊的酸性环境(pH 4.6)和其所包含的多种酸性水解酶可以实现对细胞内大分子、受损细胞器等“垃圾”的降解和再利用,溶酶体的降解再利用功能对细胞的正常生长和功能至关重要。为了研究溶酶体内的酸性环境的维持方式,细胞生物学家们早先已发现一条向内输送氢离子的通道——溶酶体膜上的氢离子泵V-ATPase。


“如果V-ATPase不停地工作导致溶酶体内pH值过低(< 4.6),溶酶体膜上是否存在相应的离子通道来介导氢离子流出溶酶体?也就是帮助溶酶体内过剩的氢离子‘泄洪’?”从事溶酶体离子通道多年研究的徐浩新教授开始思考这一问题。徐教授在传统膜片钳技术的基础上大胆创新,发明了溶酶体膜片钳技术。这一技术成功实现了对溶酶体膜上离子通道电流的直接记录,大大推进了对溶酶体上离子通道的研究,所以直接记录氢离子通道电流也变得可能。


我校溶酶体新药研发团队与徐浩新教授团队展开深入合作,利用溶酶体膜片钳技术,通过表达筛选的方法,发现了氢离子“泄洪闸”——TMEM175,这就是科学家们找了几十年的溶酶体氢离子通道。“在先前的研究中,TMEM175被认为只是溶酶体膜上的一种钾离子通道”。胡美钦博士介绍道,该研究显示,在溶酶体生理条件的酸性环境(pH 4.6)下,TMEM175对氢离子和钾离子的通透性为五万比一,通俗地讲就是流过TMEM175通道的离子,约5万个之中只有一个钾离子,剩余全部是氢离子。更为重要的是,这个“泄洪闸”非常“智能”,只有当溶酶体腔内的酸性过高时(pH<4.6),它才会被打开,这让溶酶体内的pH值能达到一个动态平衡。经过一系列进一步的验证,研究团队终于确认:TMEM175是一个溶酶体上被氢离子激活的氢离子通道(lysosomal, proton-activated, proton-permeant channel,LyPAP)。


“泄洪闸”的功能受损

可能是导致帕金森症关键因素之一

在上述重大发现的基础上,研究团队进一步寻找TMEM175与帕金森症的潜在关联。此前,全基因组关联研究(GWAS)揭示,某些与溶酶体功能密切相关基因的突变与帕金森症的风险高度相关,其中约20%的帕金森症有TMEM175的突变,这一前期发现为团队的后续研究提供了方向和思路。

为此,研究团队开始探索“泄洪闸”即TMEM175功能受损诱发帕金森症的潜在机制。研究发现,溶酶体膜上的V-ATPase与TMEM175协同作用,通过调控氢离子的泵入和流出,实现了溶酶体内氢离子浓度的动态平衡亦即稳定的pH,从而保证其正常的生理功能(图1)。而当TMEM175出现突变,功能下降时,会造成溶酶体酸性过高,溶酶体降解功能减弱等后果,从而导致细胞代谢产物在溶酶体的累积,造成细胞的损伤,进而诱发帕金森症等神经退行性疾病。这一结论也在帕金森症的神经细胞模型和小鼠模型上得到了验证(图2)。

我校长三角绿色制药协同创新中心溶酶体新药研发团队自与徐浩新教授团队合作以来,已共同在《Nature》子刊和《Cell》子刊,以及《PNAS》《eLife》《PLoS Biology》等多个高水平期刊上发表重量级学术论文12篇,成果受到了学界、业界和社会的广泛关注。而在此项工作中,团队经过长期坚持不懈、细致、严谨的溶酶体研究,敏锐地抓住了重要线索,终于完整地揭开了TMEM175不为人知的重要功能,揭示了其诱发帕金森症的潜在机理,为细胞生物学教科书添上了一个扎实的新段落。

团队科学家们告诉我们,目前不少团队正在研发用于调控溶酶体离子通道包括TRPML1和TMEM175在内的靶向药物,将来可能用于预防和治疗与溶酶体代谢降解相关的神经退行性疾病,如帕金森症、阿尔茨海默病等。



V-ATPase和TMEM175协作维持溶酶体正常pH值


TMEM175缺失小鼠更易被纤维样的α-突触核蛋白诱导产生PD的一种标志物——路易小体


恒耀